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單元六：專業、市場與研究倫理—歷史上的藥品與臨床試驗（郭文華）

有關臨床試驗與藥品開發的小事典

郭文華

國立陽明大學 科技與社會研究所

人體研究（human subject research）：

泛指一切以人體為對象的研究。在臨床試驗的歷史脈絡上，它與人體實驗（human experiment）往往混用，特別是在研究倫理的反省上。比方說，第二次世界大戰納粹在集中營的人體實驗或日本「七三一」部隊在中國東北以戰俘進行生物戰試驗等惡行的揭露與批判，造就紐倫堡公約（Nuremberg code）與赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）等研究倫理的呼籲。隨著Henry Beecher於1966年New England Journal of Medicine發表"Ethics and Clinical Research"一文疾呼研究倫理，1972年塔斯克吉梅毒試驗（Tuskegee syphilis study）的揭露，到1978年 Belmont Report 的出現，在在提醒在戰爭之後各種以「試驗」之名侵害人權的臨床研究。台灣的「人體研究法」於2011年公布，是基於保護受試者所制訂的法律，對人體研究的定義極為寬廣，涵蓋「取得、調查、分析、運用人體檢體或個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊之研究」，而其中的人體檢體包括「人體（包括胎兒及屍體）之器官、組織、細胞、體液或經實驗操作產生之衍生物質」（《人體研究法》第四條）。

人體試驗委員會（institutional review board, IRB）：

為人體研究把關所組成的委員會，根據研究的計畫與執行審查其倫理相關的議題，以確保受試者的安全與權益。人體試驗委員會是研究機關建立倫理標準的重要關鍵，而且也是教育如何執行符合國際要求的臨床研究的新興單位，其成立與業務範圍的擴大反映這樣的倫理關注。以美國來說，自1981年起由政府資助的醫學及行為科學研究計畫必須通過人體試驗委員會的倫理審查。而以台灣來說，自1999年起國家衛生研究院資助的計畫必須經過人體試驗委員會的審核，而衛生署與國科會也在2000與2001年跟進。根據目前的《人體研究法》第五條規定「研究主持人實施研究前，應擬定計畫，經倫理審查委員會審查通過，始得為之」。人體試驗委員會跟過去同儕審核研究不同，強調非醫師人士的參與與討論。除了人體試驗委員會必須接受衛生主管機關的定期評鑑，人體研究主持人在一定時間內必須接受一定時數的相關訓練及醫學倫理課程，方能執行研究計畫。這個審議式體制對臨床試驗的發展有什麼影響，尚待後續觀察。

十九世紀的藥品管制：

當時藥品是特殊商品，但其管制基本上與一般商品相同。藥品必須名符其實，以防止偽藥（adulterated medication），必須貨真價實，不能侵害其他廠商的商標權，成為仿冒藥（counterfeit medication）。不同政府對這類商品有不同程度的管制。比方說，對廠商所宣稱的「秘藥」，有些政府要求廠商提供相關文件說明來源與成份。雖然如此，這些政府並未強力查證宣稱錯誤的療效（false therapeutic claims），僅處罰故意欺騙消費者的虛假療效。

生物統計（biostatistics）：

顧名思義是將統計學的原理與方法運用在生物（biological）或生命科學（life science）等領域的次領域。早在1935年，Ronald Fisher的The Design of Experiments一書中便以農業改良為例，提出往後應用在臨床試驗的重要觀念，如「因素分析」（factorial analysis）、「干擾」（confounding）、「隨機」（randomization）、「假設」（hypothesis）與「拉丁方陣」（Latin square）等。不過這些方法一直到慢性病研究出現後，才逐漸用於大規模人口的試驗設計。由於統計在生醫領域研究的重要性，目前一般教學與研究單位設有相關中心，提供研究設計、統計方法及資料分析、資料庫管理、自動化資料蒐集與分析管理系統建置之諮詢服務。

佛明罕研究（Framingham Heart Study）：

第一個也是最具規模的心臟血管疾病危險因子的研究。自1949年起有5209位年齡從30歲至70歲之間的男性和女性接受完整追蹤調查，發現年齡、性別、家族史、心電圖變化、血壓、血脂肪、抽煙、肥胖，缺少運動、血糖過高及A型個性等致冠狀動脈硬化症有關的危險因子。這些不但為往後慢性病立下研究典範，同時也讓公共衛生工作者有所依循，成為公眾健康的介入指標。

把關藥（ethical drug）：

是十九與二十世紀初期對處方藥的說法，意指相對於病人可自行取得的藥品，需要有醫師把關與同意方能釋出的藥物。美國醫師會（American Medical Association）公約裡指出醫師不宜為藥品公開背書與申請專利。1951年的《Durham-Humphrey修正案》指出無醫師把關不能安全使用的藥品，其銷售必須限制在執業醫師。

美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）：

美國公共衛生部下的藥品食品查核單位。工作範圍是監督管理美國國內生產及進口的食品、膳食補充劑、藥品、疫苗、生物醫藥製劑、血液製劑、醫學設備、放射性設備、獸藥和化妝品，同時負責執行公共衛生條件及州際旅行和運輸的檢查，以及對諸多產品中可能存在的疾病加以控制。食品暨藥物管理局的建立與發展與美國相關食品藥品的管理邏輯相呼應。二十世紀之前，美國沒有特別的聯邦法律處理相關問題。但是在農業部化學物質司（後改名為化學物質局）的首席科學家Harvey Washington Wiley主導下，對藥物假冒行為進行調查，並於1907年和1908年分別成立食品和藥品檢查委員會（Board of Food and Drug Inspection）和科學專家顧問仲裁委員會（Referee Board of Consulting Scientific Experts）。這些組織加上1927年由化學物質局重組而成的「食品、藥品和殺蟲劑組織」（the Food, Drug, and Insecticide organization），是成立於1930的食品暨藥物管理局的前身。食品暨藥物管理局的權力隨著相關法令的完備而擴大，但相關法令的建置卻是因為藥害事件所引發。比方說，1937年由馬森基爾公司生產的萬能磺胺造成107人死亡，終讓延宕已久的《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food Drugs and Cosmetic Act）在次年通過。而1961年發生的沙利竇麥事件（thalidomide tragedy）也讓國會鬆動，願意通過《Kefauver-Harris修正案》，賦予食品暨藥物管理局更多管制權力。1968年食品暨藥物管理局改隸於公共衛生部（Public Health Service）後，其掌管業務日益增加。1968年動物用藥納入審查業務，1971年是放射線危害調查，1972年是非處方藥（over-the-counter drug）與生物製品（biologics），1976年則是醫療器材（medical device）。但隨之而來的日益嚴峻的挑戰。不但藥物的生產過程日趨複雜，而且要如何與世界上其他管制單位合作，在有限的經費下維護民眾的用藥健康，是FDA需要面對的課題。

專有藥品（proprietary drugs）：

在十九世紀藥品也是商品，透過產業大規模生產。以幾家有歷史的跨國藥廠為例，1827年Merck從Darmstadt的藥房轉型成為生產者，以生物鹼起家。GlaxoSmithKline在1842年投入生產，並在1859年成立第一間專門工廠。Pfizer由兩位德國移民在1849年成立，因提供美國內戰所需的止痛劑站穩腳步。同樣崛起於內戰，Eli Lilly退伍後於1876年創立同名公司，著手藥物的研發與製造。這些公司所製造與擁有的藥品，便稱為專有藥品。

試驗（experiment）：

臨床操作上是和經驗（experience）相關連的概念。因為對一些藥物的效果無法理解，無法確定，因此需要嘗試，以得到經驗。比方說，神農嚐百草的說法便可以在這個情境下理解。而制度化，有系統的經驗取得與整理，是現代試驗的原型。

試驗委託機構（contracted research organization，CRO）：

顧名思義，是接受試驗執行者委託，根據契約承擔臨床試驗一部或全部工作之個人或機構。雖然試驗委託機構有不算短的歷史，但在1970年代以前大多數試驗委託機構定位為技術機構，接受藥廠委託執行相關的動物實驗操作。但隨著臨床試驗的規模擴大與國際化，試驗委託機構的角色的日益重要，服務項目也相對增加。在2000年代時亞洲也因為臨床試驗的移動產生區域型的試驗委託機構，處理亞洲國家之間因為語言、醫療文化與臨床操作不同所產生試驗問題。此外，固然台灣各生技或製藥公司的規模尚屬中小企業，但因為學名藥需要符合生體相等性（bio-equivalence）的審查要求，也衍生出相關的試驗委託機構的需求。因為試驗的負責人還是試驗執行人，試驗委託機構根據委託契約負責代為執行，但因為試驗委託機構功能的擴大，在藥品優良臨床試驗準則（good clinical practice）有試驗委託機構的規範，而國內目前也正研擬具體管理辦法。

實證醫學（evidence-based medicine）：

以流行病學和統計方法，從相關資料庫中評讀、綜合分析找出統計上可信的部分，佐之以既有的文獻證據，以應用於臨床工作。雖然這個概念早在1972年，便由臨床流行病學者Archie Cochrane提出，認為要「謹慎地、明確地、小心地採用目前最佳的證據，作為照顧病人臨床決策的參考」，但是一直到1992年才由加拿大McMaster大學具體成立相關學術組織，推動實證醫學的研究、開發與知識累積。從臨床試驗的歷史脈絡來說，雖然FDA的審查方針轉向統計，認為RCT是泯除個人治療信仰，「排除人為因素」的試驗方式，但實際上研究者很快發現能符合RCT試驗標準的臨床場景並不多。以藥品為主的治療固然問題較少，但其它臨床操作，比方說心臟冠狀動脈移植手術，便無法用這種方式處理。雖然如此，隨著臨床醫學的體制化，「不確定」的專家經驗逐漸被累積性、統計性的實證醫學取代。在實證醫學的架構裡，醫學知識的「證據」是有等級的。愈是能用RCT操作的等級愈高，而專家意見或個案報告雖然也算證據，但是等級最低。這種變化在心臟科藥物試驗的變化最明顯。在1990年代之前高血壓的用藥不多，以β阻斷劑與利尿劑為主。但在幾個大型臨床研究，如ASCOT研究（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial）、ACCOMPLISH研究（Avoiding cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension）與ACCORD研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ）下， 鈣離子阻斷劑、ACE阻斷劑、AGⅡ阻斷劑、α-β-阻斷劑等降壓藥陸續進入治療主流，[1] 而試驗結果也影響美國心臟科學會Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure制訂的高血壓治療準則。另一方面，在醫學資訊（medical informatics）興起後，這些試驗又延伸出資訊分析的面向。資料庫篩選可以統計與分析的臨床資料，而這些資訊又取代實際病人，成為臨床研究的主體。一些運用健保資料庫的臨床研究，便是這樣概念的產物。

適應症外使用（off label use）：

藥物審查單位在核准使用適應症之外，醫師基於臨床經驗所產生的藥品用途。一些藥物由於上市時間已久，加上有些藥物因為經費考量無法再做臨床試驗，因此產生實際上繼續使用，但並未列在藥品適應症的狀況。

隨機分派臨床試驗（randomized controlled trials, RCT）：

研究時以隨機抽樣方式將樣本分組，進行不同的試驗的試驗方式。「隨機」的概念最早出現在1926年由Ronald Fisher提出，認為在統計分析變異時，各個研究觀察值必須獨立並且沒有干擾，才不會影響研究分析的結果。1931年，J. B. Amberson首次將此概念應用在人類的試驗研究，評估結核病的治療。而隨著生物統計在臨床研究的重要性，在方法論上對隨機的要求也就愈加講究。從臨床操作的角度看，這種試驗方式限制臨床醫師參與研究的方式。雖然在實作中醫師發現不少研究對象，但這些能否成為實證醫學可以接受，RCT可以回答的課題，則有待商榷。

臨床個案報告（case reports）：

源自希波克拉底以降的醫學知識傳統。醫師寫下從臨床經驗裡記下實際案例 後整理發表，或出書或在專業團體中報告，與同行分享。